Синдром Ковдена: особливості “бруківкового” язика та профілактика раку
Іспанка у віці 60 років, яка звернулася зі скаргами на постійну сухість у роті та незрозумілу клінічну картину, в результаті отримала діагноз синдрому Ковдена. Цей рідкісний, аутосомно-домінантний розлад, викликаний мутаціями гена PTEN, схиляє пацієнтів до розвитку численних гамартом і підвищує ризик онкологічних захворювань, що вимагає ретельного спостереження протягом життя. У цій статті ми розглянемо клінічні прояви, молекулярні механізми та новітні стратегії лікування.
Презентація випадку
Пацієнтка, 62 роки, звернулася до дерматологічної клініки в Барселоні після трьох місяців страждань від ксеростомії та дискомфорту в ротовій порожнині. У її медичній історії були вказані інвазивний дактильний рак молочної залози у 48 років, папілярний рак щитовидної залози у 55 років та резектований аденома товстої кишки. Позитивний сімейний анамнез ракових захворювань молочної залози та щитовидної залози свідчив про спадкову схильність до раку.
Клінічні знахідки та діагноз
Оральні прояви та “бруківчастий” язик
При огляді було виявлено численні папіломатозні папули розміром 1–3 мм на спинці язика, які надавали йому бруківчасту текстуру. Ці шкіряні утворення на передніх двох третинах язика є патогномонічними для синдрому Ковдена і часто з’являються за десятиліття до злоякісних перетворень.
Генетичне підтвердження
Цілеспрямоване секвенування наступного покоління виявило гетерозиготну нонсенс-варіацію в екзоні 5 гена PTEN, що призвело до укорочення фосфатазного домену. Класифікація варіанту відповідала рекомендаціям ACMG, що підтверджує його патогенність. У зразках з ротової порожнини та крові не було виявлено доказів соматичного мозаїцизму.
Генетичні механізми та порушення шляхів
Ген PTEN кодує фосфатазу з подвійною специфічністю, яка перетворює PIP3 на PIP2, стримуючи сигнальний шлях PI3K/AKT/mTOR. Втрата функції PTEN призводить до накопичення PIP3, постійної активації AKT і підвищення синтезу білків та проліферації клітин, опосередкованих mTORC1. Дослідження з використанням кріо-ЕМ з роздільною здатністю 3.3 Å детально описали конформаційні зміни в C2 домені PTEN, які порушують зв’язування з мембраною, відкриваючи алостеричні ділянки для розробки лікарських засобів. У ClinVar зафіксовано понад 1000 варіантів PTEN, з мутаціями, що скупчуються в WPD та TI петлях, критичних для активності фосфатази.
Молекулярна діагностика та інтерпретація варіантів
Сучасні генетичні панелі для спадкових ракових синдромів тепер включають повне покриття кодувальної області PTEN, аналіз сплайс-сайтів та скринінг промотерів. Метод множинного лігування залежних проб (MLPA) виявляє великі делеції або дуплікації, які не захоплюються NGS. Патогенність варіанту залежить від функціональних тестів, передбачень стабільності білків у silico та даних про частоту в популяції з gnomAD. Секвенування РНК може виявити аномальні сплайсингові події, викликані інтронними варіантами.
Прогрес у терапії, спрямованій на PTEN
Хоча немає агентів, які б відновлювали функцію гена PTEN, інгібітори mTOR, такі як еверолімус, продемонстрували часткову регресію мукокутанних гамартом у II фазі клінічних випробувань. Нещодавнє багатопрофільне дослідження III фази з інгібітором AKT іпатацертібом разом з фулвестрантом показало покращення медіани безпрогресивного виживання у пацієнтів з раком молочної залози, дефіцитними по PTEN. Двофазні інгібітори PI3K/mTOR та селективні інгібітори AKT1 перебувають на стадії розробки I/II. Попередні клінічні підходи редагування CRISPR успішно виправили втрату PTEN у клітинних лініях, отриманих від пацієнтів. Комбіновані схеми, що націлені на компенсаційний зворотний зв’язок через інгібітори PI3K-дельта та HSP90, оцінюються в моделях ксено-гризунів. У травні 2025 року FDA надала статус проривного медичного пристрою рідкісному біопсійного аналізу, що визначає ізоформи мРНК PTEN для раннього виявлення пухлин у носіїв синдрому Ковдена.
Клінічні рекомендації та протоколи спостереження
- Щорічне ультразвукове дослідження щитовидної залози починаючи з 7 до 10 років для раннього виявлення кіст або вузлів
- Клінічний огляд молочної залози кожні 6 місяців з 25 років та щорічне МРТ молочної залози починаючи з 30 років
- Колоноскопія кожні 5 років, починаючи з 35 років або за 10 років до наймолодшого випадку колоректального раку в родині
- Дерматологічна та мукозна оцінка кожні 6-12 місяців для виявлення нових гамартом або злоякісних змін
- Спостереження за раком ендометрія з використанням трансвагінального ультразвуку або біопсії, починаючи з 30 до 35 років
Перспективи та дослідження
Нові методики включають рідкісну біопсію для виявлення циркулюючих послідовностей ДНК пухлин, що фіксують втрату гетерозиготності PTEN, та секвенування РНК на рівні окремих клітин для картографування транскриптомної гетерогенності в гамартомах. Моделі машинного навчання, навчальні на основі мультипараметричної візуалізації та геноміки, мають на меті передбачити ризик злоякісної трансформації. Міжнародні реєстри сприяють кореляції генотипу з фенотипом та дослідженням природної історії, що направляє на персоналізовані втручання. Інтеграція аналітики, що базується на штучному інтелекті, з клінічними робочими процесами може скоротити затримки в діагностиці для пацієнтів з рідкісними синдромами.
Доктор Марія Фернандес, клінічний генетик з Університету Барселони, зазначає, що інтеграція геномних даних з моделями прогнозування на основі штучного інтелекту може революціонізувати спостереження і скоротити діагностичну одіссею для пацієнтів із синдромом Ковдена.